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【BioShare】“人源化小鼠”在肿瘤免疫疗法中,有哪番作为?

时间:2016-12-01 09:20 作者:生物观察
 

 

 


11月25日,初冬乍寒,生物探索“BioShare”分享交友会再一次在大家的期待中如约举办。秉承之前6期的“着眼医药创新、分享前沿技术”的主题,第七期活动以“依赖于人源化小鼠的肿瘤免疫疗法临床前评价方法介绍”为焦点,针对当下最热门的肿瘤免疫疗法,对其中关键的临床前评价方法展开论述和探讨。主题报告:2位“一线大咖”的技术分享孙瑞林博士:基因工程人源化小鼠模型的制备及在肿瘤免疫治疗中的应用
第一位演讲嘉宾是来自于上海南方模式生物科技股份有限公司的模型研发部经理孙瑞林博士。孙博士在过去5年间,带领团队完成了1200余种基因修饰小鼠模型的制备,在小鼠基因修饰技术、小鼠基因调控研究方面具有丰富的经验。报告之初,孙博士深入浅出地介绍了肿瘤免疫治疗的现状。他表示,肿瘤免疫治疗在近几年取得了飞速发展,已经成为治疗肿瘤的第四代常规治疗方法。该领域包括肿瘤疫苗、非特异型细胞因子治疗、细胞治疗以及免疫检查点抑制剂4个大方面。其中,免疫检查点抑制剂是肿瘤治疗和新药研发的有力主角,包括PD-1、PD-L1和CTLA4等在内的检查点抑制剂都展现出卓越的持久应答能力。它们以“刹车”机制启动免疫系统靶向肿瘤细胞。但是,正因为这类疗法的作用原理是基于免疫系统,所以在常规肿瘤疗法的研发及评价平台上无法进行验证,这意味着我们需要构建一套迅速准确、系统有效的肿瘤免疫疗法临床前评价方法。孙博士强调,临床前,免疫治疗药物的评估模型需要满足3个条件:具备正常的免疫系统;能够成瘤;能够表达人类免疫检查点分子。那么,如何构建人源化小鼠模型?孙博士介绍说有两种方法。第一种是将人造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠体内,使其重建人类免疫系统。第二种是构建转基因小鼠,使其表达人类基因。其中,基因工程小鼠制备过程中,首先需要考虑试验目的,涉及怎样的肿瘤模型,它意味着不同的小鼠背景需求。紧接着,孙博士详细介绍了几种人源化策略,包括插入人源基因至小鼠基因ATG位点、替换整个外显子、人鼠共存等等,并对这些方法各自的利弊进行了细致分析。目前,孙博士团队已经针对PD-1、PD-L1和CTLA4等分子构建了人源化小鼠,并成功用于抗体药物筛选、药效评估和肿瘤治疗。最后,孙博士还讲解了基因工程小鼠定制的方法,包括传统胚胎干细胞打靶和人工核酸酶介导的基因修饰方法,基于这类方法可以针对不同的小鼠模型进行特定的基因编辑。彭思颖博士:人源化小鼠模型在肿瘤免疫治疗评价中的应用
第二位嘉宾是北京艾德摩生物技术有限公司的联合创始人兼首席执行官彭思颖博士。如何基于动物模型评价肿瘤免疫治疗?这是彭博士报告的主线。她着重围绕“人源化免疫重建小鼠在肿瘤免疫疗法评价的应用”进行了分享。患者来源的肿瘤异种移植PDX模型是一种体内模型,主要是将病人的新鲜肿瘤组织简单处理后移植到免疫缺陷小鼠上,依靠小鼠提供的环境生长,保留原代肿瘤微环境和基本特性。彭博士强调,实际上鉴于肿瘤异质性以及本身就很复杂的特点,动物模型构建过程中会遇到很多问题,涉及3个主要因素:肿瘤组织、细胞的提取、肿瘤微环境因素和免疫系统。随后,彭博士带大家回顾了免疫缺陷型小鼠的发展历程,从无胸腺裸鼠、T细胞和B细胞联合免疫缺陷小鼠到多联免疫缺陷型小鼠。她强调,动物模型的选择和重建对后续试验的开展至关重要。如何在免疫缺陷型动物上将人的系统更多地参与,使其跟患者的临床表现更为接近?这就需要免疫系统更完善的人源化小鼠模型。彭博士表示,可以将造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠体内,使其重建人免疫系统。在此基础上移植人源肿瘤组织,获得肿瘤免疫双人源化小鼠模型。