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厉害了,肿瘤液体活检!cfDNA伴随诊断成功案例分析

时间:2017-02-14 07:41 作者:生物观察
 

 

 

【肿瘤液体活检与传统组织活检的优劣势比较】前年初参加肿瘤液体活检会议的时候,还觉得它离实际应用还远,FDA的指南也含糊其词。一年多过去,已经有多款液体活检伴随诊断产品获FDA批准,或已经得到众多临床数据,准备审报了。液体(血清) 活检的发展真是可以用日新月异来形容。液体活检主要包括血液中的循环肿瘤细胞等。CTCs 火了几年,在2013年到达高峰后发现应用有许多局限,被迅速崛起的cfDNA取代。外泌体发现还比较新,虽然发展迅速,但离应用还有距离。这里主要讨论cfDNA的进展,主要是伴随诊断和药物疗效实时跟踪方面的应用。血检与组织检测相比优势在于:方便,快速,即时,便宜,微创。
更重要的是,血检能够挽救许多组织样品难以获得 (when tissue is an issue),或组织样品数量、质量不高的患者获得靶向疗法,或参与临床研究的机会。比如,完成超过30,000临床测试的Guardant Health报道,血检方法挽救了高达50.2%的临床患者的靶向突变基因的信息,这些患者要么组织样品难以获得,要么样品质量不高,没有检测到致癌突变。不是所有肿瘤细胞都会将突变的碎片DNA释放到血液中,不同种类的肿瘤的血检检出率也不一致。据Guardant Health的报道,肝癌检出率最高,约为92%,非小细胞肺癌89%,最低的胶质母细胞瘤检出率只有57%。这是血检的最大的限制性硬伤之一。也是组织活检永远都有价值的依据所在 (仍旧是金标准)。血清cfDNA检测还有许多其它挑战性因素,比如:· DNA片段小,50-200 bp。· 半衰期短,30 分钟,之后稳定。· 低含量/丰度:低nM/mL 血清。· 随着治疗效果的增加,肿瘤DNA比例大幅减少。· 正常细胞DNA的污染。 【血检在非小细胞肺癌的应用】随着技术的不断进步,肿瘤血检已经取得巨大的成功。肿瘤血检进展最快和最成熟的也是有着最迫切需求的是肺癌靶向疗法的伴随诊断。肺癌病人多,死亡率高,靶向药物研发进展快。同时肺癌组织取样困难,危险,容易诱发并发症。肺癌临床医生和患者对血检的需求是最积极的。肺癌血检进展最快的是EGFR敏感突变的检测。EGFR突变在欧美人群占非小细胞肺癌的15%以上,是个比较多的患者人群。在国内比例高达25%以上。FDA去年已经批准了Roche的cobas血检试剂盒用于一线EGFR突变的酪氨酸激酶小分子伴随诊断 (2016-6-1),以及二线三代AZD9291的伴随诊断 (2016-9-28)。根据已经发表的EGFR T790M阳性患者的数据,组织活检得到的临床试验数据总体应答率为62%,无进展生存期为9.7个月,血检的ORR为63%,PFS为9.7月。二者数据非常吻合[2]。血检与组织活检一致性也很高。许多其它的公司产品中都包含EGFR的突变检测。部分商品化血检试剂盒汇总
阿斯利康 (AZD) 花费了大量的精力来检测三代AZD9291的获得性耐药突变机制,最新的报告数据显示约有20%的耐药突变由C797S突变组成 (100 例患者数据),即突变了AZD9291的共价结合位点。这个比例比以前的报道要低[3]。期待后续的组织活检数据报道,可以比较二者的一致性。其它的突变多为零散分布。同时,AZD也在检测内在 (原发) 突变机制,更多的数据在今年的AACR上应该有更新。至于用NGS多组合(panel) 检测,Guardant Health 在推出Guardant 360后,又进一步推出Guardian 500+, 与多个大型制药公司合作,用于临床检测,筛选潜在的肿瘤相关突变基因。这与NCI正在进行的伞式和篮式临床试验的目标是吻合的。即大规模筛选患者人群的可靶向突变,推进,加速靶向药物的使用和开发进程。当然,组合也不是越大越好,如果入选的突变基因不是驱动致癌突变,或者不可靶向,不能对治疗提供诊断意义,意义或许不大,徒增成本。