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Science特刊:一文读懂CAR

时间:2018-04-17 08:48 作者:未知
 

 

 

本文转载自“药明康德”。CAR-T细胞疗法属于过继性T细胞转移的一种,这是输血医学的一个新领域,涉及淋巴细胞回输以实现抗肿瘤,抗病毒或抗炎作用。该领域从临床前研究到临床应用一直得到快速发展,去年我们见证了两款CAR-T细胞疗法的上市,用来治疗白血病和淋巴瘤。作为第一款上市的CAR-T细胞产品Kymriah的主要研发人员,宾夕法尼亚大学的Carl June教授等人在最新的《科学》综述中,描述了目前CAR-T疗法要进入主流肿瘤学领域面临的机遇和挑战。
▲宾夕法尼亚大学Carl H June博士1、TCR-T和CAR-T目前,ACT癌症疗法主要有三种类型:肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、T细胞受体T细胞和嵌合抗原受体T细胞。TCR-T或CAR-T细胞是通过基因转移技术改造外周血T淋巴细胞而生成,CAR-T已经有产品获得FDA批准。TIL治疗的原理在多个临床试验中得以证实,显示出诱导转移性黑素瘤患者的持久完全反应,其能够靶向黑色素瘤中的新抗原。针对这些不同形式的ACT,很多制药和生物技术公司正在进行研发和商业化。TCR由在T细胞表面与CD3复合物非共价结合的a-和β-链组成。第一种进入临床的TCR-T细胞癌症免疫疗法针对的适应症是转移性黑素瘤,使用TCR结合来自黑素细胞分化抗原的人淋巴细胞抗原A2(HLA-A2)肽。随后,更高亲和力的TCR被开发出来,针对MART-1表位,通过降低MART-1表达来增强对癌细胞的识别。虽然这样获得了更高的缓解率,但会靶向表达在皮肤,眼睛和耳蜗的正常黑色素细胞。临床中超过一半的患者出现脱靶效应毒性,提示靶向共同抗原会使得有效性和毒性之间往往只是差之毫厘。另外,靶向肿瘤睾丸抗原MAGE-A3的TCRs产生致死性神经毒性和心脏毒性,也对TCR的研发带来新的挑战。然而,用表达对HLA-A2限制性肽特异性的TCR-T细胞靶向肿瘤睾丸抗原NY-ESO-1,获得临床有效的证据,而且没有显著的毒性。目前,工程化的NY-ESO-1 T细胞正在进行晚期临床试验 (NCT01343043),或许针对特定肿瘤新抗原的TCR会比靶向肿瘤共有抗原更安全。这一点还需要临床试验进一步证实。
▲TCR-T和CAR-T细胞比较相比之下,CAR结合了抗原结合结构域),TCR?链的信号结构域,以及受体的共刺激结构域。CAR克服了工程化TCR的某些局限性,例如需要MHC表达,MHC特性和共刺激信号。由Kuwana和Eshhar领导的小组首次表明了,这些类型的合成受体分子能够使T细胞识别MHC非依赖性靶标。与MHC限制无关的CAR识别,使CAR-T细胞具有显著的抗肿瘤优势,因为肿瘤免疫逃逸的主要机制之一就是肿瘤细胞MHC相关抗原提呈的丢失。目前CAR-T细胞的一个局限性是它们需要靶向肿瘤细胞表面上的抗原。
▲TCR-T和CAR-T细胞的构成2、在B细胞血液癌症上大获成功事实上,使用第一代CAR-T细胞疗法治疗多种癌症的临床试验结果不尽如人意。直到2011年,靶向CD19和编码共刺激区的第二代CAR-T细胞才成为癌症工程化T细胞治疗的主要范式。CD19的几个主要的特征使它成为了近乎理想的治疗靶点:在B细胞癌症中高表达,是人类正常B细胞发育所必需,而且不在B细胞谱系之外表达。大多数复发性白血病患者在CD19特异性CAR-T细胞治疗后获得完全缓解。但出现了两种形式的抗性。在急性白血病患者中,CD19抗原表位的缺失是肿瘤逃逸的主要机制。在针对青少年和小儿急性白血病患者的临床试验中,CD19表达阴性的患者复发率为28%。在慢性淋巴性白血病(CLL)中,尚无报道发现CD19缺失产生耐药,CLL的耐药性可能是由于细胞输注后CAR-T细胞不能增殖。表2列出了CAR-T细胞疗法在临床治疗中需要克服的几个重要挑战。